Не разомкнув холодовой цепи

Производство биотехнологического лекарственного средства, оригинального или его беспатентного аналога, биосимиляра, – процесс всегда сложный. Одним из самых критичных этапов является производство активной субстанции, то есть самой действующей молекулы биотехнологического вещества. Таких предприятий, где происходит процесс биосинтеза, очень немного в мире. Так, например, на сегодняшний день есть только одна площадка для производства активной субстанции лекарственного средства из группы стимуляторов эритропоэза, эпоэтина зета, – это биотехнологическая площадка компании Norbitec, входящая в состав немецкой компании STADA Arzneimittel AG. Именно здесь, на заводе в Германии, с помощью генной инженерии производится протеиновая молекула рекомбинантного человеческого эритропоэтина – основа биотехнологического лекарственного средства. Следующий этап производства – производство готовой лекарственной формы раствора для инъекций и розлив в предзаполненные шприцы, осуществляется на другом заводе, в другой стране – компанией Rovi в Испании.

На рынок Казахстана биологический препарат эпоэтина зета вывела компания SANTO. В ее портфеле, как, впрочем, и в портфеле акционера – Группы Polpharma, это первый биосимиляр. Тем более интересным становится опыт SANTO, так как каждый этап транспортировки и обращения биосимиляра от ворот завода-производителя до пациента в Казахстане – это обязательство компании по сохранению неизменного качества препарата в строгих условиях холодовой цепи при соблюдении надлежащих фармацевтических практик. Биотехнологический препарат чувствителен к изменениям температуры, поэтому требует особых условий транспортировки и хранения.

Ирина Чублукова, директор по продвижению специализированных препаратов и доступу на рынок компании SANTO, рассказала о том, как производится биосимиляр эпоэтин зета, почему качество контролируется в каждой партии препарата, как он поставляется в Казахстан, то есть то, что делается компанией, чтобы пациент в Казахстане получил лечение эпоэтином зета в том же качестве, что и пациент в Европе, а, следовательно, и лечащий клиницист мог быть уверен в получении аналогичных результатов лечения, что получают европейские врачи в лечении своих пациентов этим препаратом.

Магия создания биосимиляра: что делают в Германии

Биотехнологические средства производятся путем генной инженерии: в клетках субстрата происходит модификация ДНК, за счет чего клетки начинают производить определенного рода белок, который впоследствии становится активной субстанцией лекарственного средства. Поскольку «производителем» этого белка являются клетки, которые должны находиться в естественных условиях (это практически условия организма), происходит синтез, похожий на синтез, происходящий в организме человека. Клетки, в которые встраивается модифицированная ДНК и которые производят белок, могут быть либо бактериального, либо животного происхождения. В случае с эпоэтином зета «производство» этого рекомбинантного человеческого эритропоэтина происходит в клетках яичника китайского хомячка.

Для производства белка клеточные линии помещаются в специальные условия в биореакторах, где нарабатывается так называемый белковый «суп» (процесс называется upstream). Необходимо выделить активный белок и сделать его лекарственной субстанцией. На этапе получения активной субстанции (этот процесс носит название downstream) белок многоэтапно очищается до конечного действующего вещества и становится основой эпоэтина зета. Далее необходима стабилизация, для чего к белку

эпоэтина зета добавляют дополнительные вспомогательные вещества. Кроме того, в биотехнологическом процессе происходит посттрансляционная модификация белка – он может подвергаться определенным химическим реакциям, процессам для придания особо важных фармакодинамических и фармакокинетических свойств (стабильность, возможность проникать в определенные органы и ткани, возможность сохраняться в кровотоке более длительное время и пр.). Для эпоэтинов это процесс гликозилирования: к молекуле эпоэтина добавляются определенные цепочки сиаловых кислот, они определяют поведение препарата в организме (насколько он будет эффективным, безопасным, насколько быстро он будет выводиться из организма и пр.). Активная субстанция эпоэтина зета производится в соответствии с необходимой биологической «силой», или дозировкой, измеряемой в международных единицах (МЕ), содержащихся в одном миллилитре объема, от минимальных дозировок в 1-2 тысячи МЕ, применяемых у пациентов с хроническими заболеваниями почек, до максимальной дозировки в 40 тысяч, применяемой у онкологических пациентов, получающих лечение химиотерапией.

Из Германии – в Испанию. Что происходит дальше

Готовая активная субстанция транспортируется из Германии в Испанию, в Мадрид, на завод Rovi, и там происходит следующий этап производства. Здесь активную  субстанцию превращают в готовую лекарственную форму – раствор для инъекций, и разливают в шприцы (это готовая к использованию форма выпуска, которая не требует дополнительных манипуляций ни от медицинского персонала, ни от пациента). Шприцы запаковываются в специальный блистер и упаковываются.

Каждая отдельная партия препарата, выпускаемая на заводе Rovi, проходит контроль качества. Причем не просто на основании «простых» физико-химических свойств – кислотности раствора, содержания частиц, содержания действующего вещества и т.д., как в основном анализируют химически синтезированные средства. С каждой партии берутся образцы на проверку биологической активности: биотехнологическим препаратам, биосимилярам присуща естественная вариабельность активности. Причем оценка делается разными аналитическими способами – в пробирках с помощью иммунно-сорбентного анализа либо invivo, то есть по реакции живого организма на выработку эритроцитов по уровню гемоглобина.

При подтверждении соответствующих критериев качества по всем показателям партия выпускается и в этот момент компания SANTO берет на себя ответственность за этот препарат – доставку до пациента по холодовой цепи.

Холодовая цепь: путь в Казахстан

Компания SANTO, входящая в Группу Polpharma, отвечает за внешнюю транспортировку, логистику внутри страны, маркетинг, продажи и фармаконадзор – надзор за безопасностью и эффективностью – эпоэтина зета на территории Казахстана в соответствии с требованиями качества для лицензионного препарата эпоэтина зета – Эпосана.

Препарат поставляется в Казахстан из Европейского союза по холодовой цепи, с учетом определенных требований – от момента отгрузки у производителя в Европейском союзе до специального склада на шымкентском заводе компании. На протяжении всего пути соблюдается температурный режим +2+8. Нельзя выходить ни за верхние, ни за нижние пределы нормы. Необходимо отметить, что у препарата есть достаточно хорошие данные по стабильности при комнатной температуре. Но очень важно не замораживать препарат.

На протяжении всей цепочки от производителя до завода в Шымкенте холодовая цепь не нарушается, температурный режим соблюдается во время складирования на заводе SANTO, при транспортировке со склада по дистрибьюторской цепочке до лечебных учреждений и аптек амбулаторного лекарственного обеспечения.

В настоящее время лечение эпоэтином зета  получают пациенты с хронической болезнью почек и также онкогематологические пациенты в виде поддерживающей терапии. Вводится препарат медицинским персоналом в виде инъекций подкожно или внутривенно, и соблюдение условий хранения остается критичным до самого последнего этапа.

Условия отслеживаются с помощью датчиков

Компания SANTO имеет обязательства на двух уровнях: с одной стороны, перед европейским производителем согласно лицензии она обязана соблюдать условия холодовой цепи во время транспортировки от производителя в Европе до выпуска на продажу. С другой стороны, компания имеет право выпустить на продажу препарат, сертифицировать и по внутренним документам разрешить к дальнейшему распространению и использованию, только если есть подтверждение для своего квалифицированного персонала по качеству, что условия холодовой цепи были соблюдены.

Соблюдение холодовой цепи проверяется с помощью специальных датчиков, они крепятся к коробкам с препаратом, которые перевозятся в специальных рефрижераторах. К слову, автомобильный транспорт для доставки из Европы был выбран потому, что это надежный способ перевозки (в сравнении с авиатранспортом, где предполагается погрузка-выгрузка и хранение в аэропорту).

На протяжении всего пути датчики фиксируют температуру. Когда автомобиль-рефрижератор прибывает на завод SANTO в Шымкент, с него снимают пломбу, в присутствии ответственных лиц происходит выемка датчиков, а потом с них при помощи специальной программы считывается информация – просматриваются все отчеты за время передвижения транспорта (обычно транспортировка занимает от 10 до 14 дней). В случае отклонения от температуры +2+8 идет интерпретация данных и причины отклонений: при недопустимых отклонениях поставка препарата пациентам запрещается. В практике компании SANTO отклонений не было: условия холодовой цепи соблюдаются полностью.

Прежде чем препарат будет дальше перемещаться по цепочке к пациентам, происходит сертификация, а затем согласно правилам транспортировки и хранения термолабильных иммунобиологических лекарственных средств транспортировка внутри страны. Склад в Шымкенте – это отдельное помещение, предназначенное для хранения термолабильных лекарственных средств, в том числе биотехнологического средства Эпосан. На складе соблюдаются правила хранения и транспортировки и согласно правилам и условиям надлежащей производственной и дистрибьюторской практики. Склад достаточно большой, компания может хранить там многомесячный запас препаратов, требующих особых условий хранения. Также необходимо отметить, что на сегодняшний день эпоэтин зета – это эпоэтин с самым длительным сроком хранения среди эпоэтинов короткого действия. Это было достигнуто благодаря разработке современной лекарственной формы со стабилизатором.

Аптечные стандарты – для пациентов

В 2018 году препарат эпоэтин зета будут получать пациенты, не находящиеся на гемодиализе, – амбулаторные преддиализные пациенты, страдающие хронической болезнью почек и имеющие ренальную анемию. Через государственный тендер определены объемы, которые будут поставлены таким пациентам, – порядка 18 тыс. шприцов.

Требования холодовой цепи на участке внутрибольничной аптеки и амбулаторного отпуска также должны соблюдаться. Аптеки действуют согласно стандартам GPP – надлежащей аптечной практики. Сегодня не так много аптек, которые имеют в Казахстане этот сертификат, и в 2018 году это не является обязательным требованием. Кроме этого сертификата, есть правила хранения и транспортировки термолабильных иммунобиологических лекарственных средств, которые также включают аптечные требования.

Но требования к пациенту тоже есть, его понимание того, как нужно обращаться с таким препаратом, играет большую роль. Человек получает препарат по рецепту на руки, дома эпоэтин зета может храниться в холодильнике, ни в коем случае нельзя его греть на батарее центрального отопления. Есть мнение, что лекарство нужно нагреть перед применением. Действительно, препарат надо довести до комнатной температуры, потому что введение «холодной иглой» доставляет болевые ощущения. Но ни в коем случае не выше комнатной температуры – чтобы препарат не изменил своих свойств и оказал то действие, которое должен оказать по эффективности и безопасности.

Таким образом, за период транспортировки биосимиляра эпоэтин зета от производителей в Германии и Испании до склада SANTO в Шымкенте и далее до клиник и пациентов учтены все стандарты, применяемые при транспортировке, хранении и обращении термолабильных биологических средств. Это надлежащая производственная практика (GMP), надлежащая дистрибьюторская практика (GDP) и надлежащая аптечная практика (GPP) – соответственно на каждом этапе.